Nathan Drake (Tom Holland), un jeune voleur débrouillard, est recruté par le vétéran de la chasse au trésor Victor «Sully» Sullivan (Mark Wahlberg) pour retrouver la fortune perdue par Ferdinand Magellan il y a 500 ans. Ce qui ne devait être qu’un simple gros coup pour le duo se transforme en une course effrénée à travers le monde pour mettre la main sur le butin avant l’impitoyable Moncada (Antonio Banderas), qui est convaincu que sa famille et lui sont les héritiers légitimes. Si Nate et Sully parviennent à déchiffrer les indices et à résoudre l’une des plus vieilles énigmes au monde, ils auront une chance de retrouver un trésor d’une valeur de 5 milliards de dollars et peut-être même le frère de Nate, disparu depuis longtemps… mais pour cela, ils doivent apprendre à travailler ensemble.
